Zwei Hauptfaktoren, die für die Abschätzung der Nukleophilie eines Teilchens wichtig sind, sind die Elektronendichte und die Härte nach HSAB-Prinzip.
Da ein Nukleophil seinen Reaktionspartner mit seinen Elektronen angreift, ist es naheliegend, dass es umso stärker ist, über je mehr Elektronendichte es verfügt. Donor-Substituenten oder vor allem eine negative Ladung am nukleophilen Atom steigern daher seine Nukleophilie.
Nukleophile sind umso stärker je weicher, also je polarisierbarer, sie sind. Deshalb nimmt die Nukleophilie im Periodensystem wie die Polarisierbarkeit allgemein von rechts nach links (z.b. NH3 ist nukleophiler als H2O) und von oben nach unten (z.B. I- > Br- > Cl- > F-) zu.
Häufig werden auch Carbanionen als Kohlenstoff-Nukleophile eingesetzt. Dazu werden C-H azide Verbindungen, wie etwa endständige Alkine oder die α-Position von Carbonylverbindungen mit einer starken Base deprotoniert.
